概述

• 定义：经全面诊断检查（包括临床病史、体格检查、血液检查、生化检查和CT）仍无法确定原发肿瘤起源的组织学确诊的转移性癌或未分化肿瘤
• 全球占比：约2 - 5%的癌症诊断
• 趋势：发病率呈下降趋势，但仍是全球癌症相关死亡的主要原因

发病率与流行病学

• 发病率：全球约占所有诊断癌症的2 - 5%，呈下降趋势
• 影响因素：寻找原发肿瘤的成功率、缺乏国际统一的定义和登记标准
• 高发人群：60岁以后，男性略多于女性；60岁以上人群中，消化道不明原发灶癌症发病率显著增加

发病机制与生物学

• 平行进展模型：肿瘤细胞早期播散，早于可检测到的原发肿瘤形成，随后克隆进化导致转移表型与隐匿原发灶不同，转移部位的肿瘤微环境可支持转移生长，阻碍原发部位增殖
• 单一转移实体模型：无临床相关原发肿瘤形成，不明原发灶癌症代表生物学上独特的单一转移实体

预后

• 总体预后：早期转移、病程侵袭性强，总体预后差
• 有利亚型（约20%）：具有与已知原发部位癌症相符的影像学和/或组织学特征，应采用等效的特定部位治疗；原有利亚型“男性中线淋巴结分布的低分化癌”和不明原发部位神经内分泌癌不再列为有利亚型；新增具有肾细胞组织学和免疫组化特征的癌为有利亚型
• 不利亚型（约80%）：对治疗（经验性化疗）反应差，预后差，中位总生存期约6 - 12个月；主要根据ECOG体能状态和血清乳酸脱氢酶水平分类；其他独立危险因素包括男性、基础疾病、转移器官数量多、肝或内脏转移、低血清白蛋白浓度、高碱性磷酸酶浓度、淋巴细胞减少或中性粒细胞与淋巴细胞比值升高等

诊断流程

病史采集与体格检查

• 完整病史：关注吸烟史、其他疾病、患者或家族肿瘤病史
• 全面体格检查：包括头颈部、直肠检查，男性睾丸检查，女性盆腔/妇科和乳腺检查

实验室检查

• 常规检查：全血细胞计数、肝肾功能、电解质（包括钙）、乳酸脱氢酶
• 特定情况血清肿瘤标志物检测：男性骨转移患者检测PSA；男性中线疾病患者检测AFP和β - HCG；女性腹膜受累患者检测CA - 125；疑似神经内分泌恶性肿瘤患者检测嗜铬粒蛋白A；不推荐血清AFP用于以肝脏为主的不明原发灶癌症诊断肝细胞癌

影像学检查

• CT：常规进行胸部、腹部和盆腔CT检查
• 乳腺钼靶：女性腺癌患者
• MRI：疑似脑转移、头颈部肿瘤和盆腔肿瘤患者
• PET - CT：主要用于在局部根治性治疗前排除更广泛转移的可能性

进一步检查

• 喉镜检查：颈部淋巴结受累
• 支气管镜检查：肺门或纵隔淋巴结受累及肺部症状
• 胃镜检查：腹部症状或粪便潜血试验阳性
• 结肠镜检查：腹部症状、粪便潜血试验阳性或结直肠免疫组化阳性
• 睾丸超声：存在腹膜后或纵隔肿块
• 妇科超声：存在盆腔或腹膜转移或活检组织CK7⁺
• 乳腺MRI：腺癌乳腺钼靶阴性且腋窝淋巴结转移

组织学与免疫化学

• 病理评估：高质量肿瘤组织样本的病理评估至关重要，首选核心活检；排除非不明原发灶癌症的特殊肿瘤（血液系统恶性肿瘤、生殖细胞肿瘤、黑色素瘤、肉瘤和神经内分泌肿瘤）
• 形态学分类：高至中分化腺癌（约50%）、低分化腺癌或未分化癌（约30%）、鳞状细胞癌（约15%）、未分化肿瘤（约5%）
• 免疫组化：确定最可能的细胞谱系，排除高化疗敏感性和潜在可治愈肿瘤，排除激素敏感性恶性肿瘤；CK7和CK20可用于预测癌的原发部位，但不符合典型表达模式的情况常见

分子分析策略指导治疗

确定原发肿瘤以进行特定部位治疗的分子分析

• 技术：基于DNA甲基化或RNA表达的技术，将肿瘤分子谱与已知原发肿瘤类型的遗传或表观遗传特征进行比较
• 证据：前期证据有限，近期Fudan CUP - 001试验显示特定部位治疗在无手术或放疗治愈可能且ECOG体能状态为0 - 2的患者中，可显著延长无进展生存期，但总体生存未达统计学显著差异；尚不清楚特定部位治疗对无可操作分子谱的不利亚型患者是否改善预后

肿瘤无关靶向治疗或免疫治疗的分子分析

• NGS技术：可识别87%患者的基因组改变，30 - 40%患者有可操作或潜在可操作分子靶点；全面基因组分析可检测多种基因组改变和特征，对临床决策至关重要
• 共识推荐：NTRK抑制剂用于NTRK1,2,3融合，PD - 1检查点抑制剂用于MSI - H，RET抑制剂用于RET融合，BRAF抑制剂 + MEK抑制剂用于BRAF突变，泛FGFR TKIs用于FGFR1/2/3融合/突变，PD - 1/PD - L1检查点抑制剂用于TMB - H，ALK TKIs用于ALK融合，PD - 1抑制剂 + 抗CTLA4抑制剂用于TMB - H
• CUPISCO试验：比较CGP指导的肿瘤无关MGT与标准铂类化疗，显示MGT组无进展生存期显著获益，早期总生存结果倾向MGT组；强调将CGP纳入不利亚型患者常规临床实践的重要性

分子分析使用建议

• 常规进行：专家共识认为分子分析应作为不明原发灶癌症诊断过程的常规部分，NGS可常规开展
• 证据支持：CUPISCO试验显示CGP指导的肿瘤无关MGT较经验性化疗显著改善无进展生存期；五项前瞻性研究的荟萃分析显示MGT较经验性化疗有显著总生存和无进展生存获益
• 适用人群：无明确已知原发肿瘤临床标准、临床 - 免疫组化无相关性的患者；免疫组化无明确结果时，尤其是体能状态0 - 1且LDH不高的患者，应使用NGS表征基因组改变以实现匹配的靶向治疗或免疫治疗

治疗推荐

特定部位治疗

• 部分患者亚组：如肾细胞样、肺样、结直肠样不明原发灶癌症患者，可能从类似原发肿瘤的特定治疗中获益
• 有利亚型患者：基因组平台可帮助识别基因组特征、可操作基因组改变或免疫治疗反应生物标志物，以指导特定部位治疗
• 有利亚型CUP患者（10 - 15%）：基于临床和病理与已知原发癌相似，如肾细胞样、肺样、结直肠样CUP，新兴非随机数据支持特定治疗（III, B）
• IHC结果仅指示原发部位，需结合NGS：检测突变以确定假定原发或可操作基因组改变，基因组平台助有利CUP患者确定治疗方案（III, B）

手术切除与放疗

• 新辅助或辅助化疗作用未明确，经验性辅助化疗合理，尤其适用于低分化癌或预测肿瘤有指征的患者
• 局部疾病CUP：完整分期后，局部治疗可延长无病间期、改善预后；常见部位：肝、骨、肺、皮肤、肾上腺、淋巴结；首选孤立病灶切除；不可切除时考虑根治性局部放疗；有残留病风险因素患者也考虑放疗
• 新辅助或辅助化疗作用未明确：经验性辅助化疗在特定情况合理（IV, B）

不利亚型治疗

• 首选治疗：经验性铂类药物联合另一种细胞毒性药物（紫杉烷、吉西他滨、伊立替康）化疗
• 靶向治疗：已获批用于难治性和不可切除实体瘤的肿瘤无关靶向治疗药物可考虑使用，如NTRK抑制剂用于NTRK融合肿瘤，帕博利珠单抗用于MSI - H和TMB高的实体瘤
• 体能状态差患者：ECOG体能状态 > 2的不利亚型患者，建议接受最佳支持治疗
• 大部分患者（80 - 85%）：预后和治疗选择差，首选铂类联合细胞毒药物化疗（II, A），低缓解率（15 - 20%），总生存期约9个月
• 寻找潜在治疗分子靶点：指导治疗，改善生存结局，回顾性研究可操作基因组改变和免疫治疗生物标志物
• 已获批的泛肿瘤靶向治疗：NTRK抑制剂、帕博利珠单抗等（III, B）；其他泛肿瘤治疗：BRAF+MEK抑制剂等；ALK TKIs和PD - 1抑制剂用于特定不利CUP
• CUPISCO试验结果：特定分子特征患者有PFS和OS获益，提示化疗+癌症免疫治疗需进一步研究

结论

• CUP特点：侵袭性、转移模式不可预测等
• 早期标准化诊断重要
• 诊断技术进步助预测原发
• 新分子平台有潜力设精准肿瘤新标准
• 特定试验证明分子分析指导治疗有生存获益
• 常规NGS增加治疗选择，有利不利亚型CUP患者